Bệnh thận tiểu đường (DKD) là ứng cử viên hàng đầu bệnh thận mãn tính không viêm và tử vong do bệnh thận sẽ tiến triển đến giai đoạn cuối (ESRD). Tại sao vậy, rất nhiều sinh viên đại học y – dược và 1 số nghiên cứu viên của Viện y học bản địa Việt Nam còn rất lúng túng trong nhận thức vấn đề này. Mặc dù sản phẩm Tiêu khát III đã có kết quả vô cùng khả quan nhưng để phục vụ nhận thức chung cho các Nghiên cứu viên đã và đang nghiên cứu, tác giả xin biên dịch lại lần II, thật tóm tắt bài báo của các tác giả Kimberly ReidyHyun Mi KangThomas Hostetter, và Katalin Susztak đăng từ năm 2014.

Bệnh DKD được mô tả năm 1970 bởi các bác sĩ Mogensen và cộng sự. Mô tả chỉ ra rằng ở bệnh tiểu đường loại TD1, bệnh DKD sẽ phát triển hơn trong 10 năm sau khởi phát. Nhận biết khi microalbumin niệu > 30 mg/ngày, sau đó microalbumin niệu > 300 mg/ngày, và giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR). Như vậy, DKD được chẩn đoán sớm nhờ albumin niệu, mà các nguyên nhân khác của albumin niệu sẽ âm tính. Nhưng gần đây, một nhóm bệnh nhân mắc DKD tiến triển mà không có protein niệu.

Mô bệnh màng đáy cầu thận dày lên trên kính hiển vi điện tử sớm nhất thấy ở DKD sau 8-10 năm.  Sau đó, có thể thấy bệnh viêm cầu thận dạng nốt với nốt sần Kimmelstein-Wilson.

Hình 1:Tổn thương bệnh lý của DKD.

Hinh 1: Tổn thương bệnh lý của DKD.

Các đơn vị thận khỏe mạnh các tiểu động mạch hướng tâm, các vòng mao mạch, tế bào nội mô, màng đáy, tế bào nang, tế bào biểu mô tuyến và tế bào biểu mô ống và không thấm được albumin. Ngược lại, DKD thấy động mạch màng trong, trung mô mở rộng, lắng đọng collagen, dày màng đáy, mất tế bào và phì đại, albumin niệu, teo biểu mô ống, tích tụ tế bào myofibroblasts..

Việc chứng minh rằng ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin sẽ giảm tiến triển của DKD trên lâm sàng có ý nghĩa điều trị cao. Ngoài ra, các biện pháp làm chậm tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) còn chưa được quan tâm đúng mức.

Yếu tố di truyền trong sự phát triển DKD nguy cơ ở tập hợp các gia đình bệnh nhân mắc bệnh thận. Những nghiên cứu diện rộng về các locus trên gene với DKD cho thấy rõ ràng có liên quan đến di truyền nhưng kiểu hình không phải lúc nào cũng biểu hiện.

DKD bắt nguồn từ rối loạn chuyển hóa tăng đường huyết, tăng lipid máu và kháng insulin. Điều DKD mang tính bước ngoặt là xác định rằng nếu kiểm soát glucose sao cho mức HbA1c dưới 7% so với 9% thì giảm sự phát triển của DKD hơn 50% với bệnh nhân tiểu đường tip I (TD1) nhưng hoàn toàn không có ý nghĩa với tiểu đường típ II (TD2);

Trong bệnh tiểu đường, glucose được chuyển sang con đường fructose 6-phosphate và hexosamine (Hình 2). Theo đó, fructose 6-phosphate có sự oxy hóa theo con đường polyol, sử dụng nhiều loại hợp chất carbonyl làm chất nền như NADPH (Hình 2). Cách này thấy có gây hại tiềm tàng với thận. 

 

Hình 2: Chuyển hóa bị thay đổi là một yếu tố quan trọng trong việc bắt đầu DKD.

Hình 2: Chuyển hóa bị thay đổi là một yếu tố quan trọng trong việc bắt đầu DKD.

Ngoài tăng đường huyết, các yếu tố chuyển hóa khác, như tăng nồng độ axit béo tự do, thay đổi adiponectin, cũng như nồng độ insulin và đề kháng insulin cũng góp phần làm mất cân bằng chuyển hóa

Các nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân TD1 kiểm soát tốt glucose máu nhưng sau 25 năm vẫn bị gia tăng tốc độ phát triển DKD. Dư thừa chất dinh dưỡng có liên quan đến việc giảm số lượng tiểu cầu thận sống sót, việc này gây ra phì đại bù và tăng tính nhạy cảm với vi tổn thận góp phần làm giảm tốc độ lọc của cầu thận. 

DKD thường được phân loại là một biến chứng vi mạch của bệnh tiểu đường. “Việc nhiễm độc trường diễn glucose gây tổn thương nội mạc lòng tiểu động mạch trong mô thận và lưới lọc  sơ cấp được cấu tạo bởi vi động mạch trong bọc Bowmann làm dày sùi nội mạc lòng mạch, tăng bám dính lipit, acid amin, can xi .. là nguyên nhân giảm tốc độ lọc cầu thận và góp phần đáng kể nhất vào DKD. Ở bệnh nhân TD1 & TD2 có DKD tương quan mạnh với bệnh võng mạc mắt cũng theo cơ chế nêu trên. Tổn thương mạch máu do nhiễm độc trường diễn glucose, acid amin, lipit ... nên tế bào nội mô mạch máu phản ứng thích nghi bằng tạo ra nhiều mạch máu tân tạo nhỏ dễ vỡ, như vậy hàng rào lọc sơ cấp của cầu thận đã bị tổn thương. Nếu đúng vậy, rối loạn chức năng nội mạc lòng mạch và mất mao mạch cầu thận là những yếu tố chính gây tổn thương biểu mô trong quá trình DKD”.

Cầu thận bị nở rộng và dày màng đáy thận là các tổn thương DKD thường được quan sát nhất (Hình 1), phân tích  mẫu tế bào thận từ bệnh nhân TD1 và TD2 thấy lượng tế bào podocyte có tương quan mạnh với protein niệu nên protein niệu được coi là tiêu chuẩn vàng tiên lượng DKD. Sự oxy hóa xảy ra từ các nguồn NADPH oxydase (NOX) màng ty thể và huyết tương được cho là yếu tố làm chậm DKD. Nhưng mất nhiều hơn 20% tế bào mỡ trong thận mô hình động vật gây ra tổn thương cầu thận không hồi phục, biểu hiện là albumin niệu; Xơ hóa cầu thận sau đó tiến triển thành xơ hóa ống thận và suy thận giai đoạn cuối. Bảo vệ các tế bào podocytes sẽ cải thiện sự phát triển của albumin niệu tiểu đường, nhưng các tế bào này biệt hóa mạnh không thể tái tạo hoặc tái tạo không đáng kể ở người trưởng thành, nên tổn thương của chúng dường như nguyên nhân chính dẫn đến xơ hóa cầu thận và DKD.

Hình 3: Vai trò trung tâm của podocytes trong DKD

Hinh3: Vai trò trung tâm của podocytes trong DKD.

Các ống lượn gần, xa, quai helle có một khả năng tự sửa chữa đáng kinh ngạc khi chúng tổn thương. Sửa chữa các tổn thương cầu thận tiểu đường ở người và albumin niệu đã được báo cáo ở một nhóm nhỏ bệnh nhân được ghép tụy. Các nghiên cứu của nhiều nhóm nhà khoa học chỉ ra rằng việc kích hoạt quá mức các con đường bài tiết gây ra một hình thức tái sinh, tân tạo không lành mạnh, cuối cùng dẫn đến albumin niệu, xơ cứng cầu thận và xơ hóa ống lượn.

Các báo cáo gần đây chỉ ra rằng rối loạn chức năng biểu mô ống lượn gần và xa, quai helle vi tổn được quan sát rất sớm, thậm chí trước khi bị rối loạn chức năng cầu thận ở DKD. Tăng biểu hiện  tổn thương biểu mô ống lượn có thể đồng thời với thời điểm albumin niệu. Thoái hóa biểu mô ống lượn, tích lũy myofibroblast và xơ hóa cầu thận đóng vai trò chính trong sự tiến triển của DKD. Trong đó xơ hóa ống lượn luôn tương quan tốt nhất với tiến triển DKD. (Hình 1).

DKD thường được phân loại là bệnh cầu thận xơ hóa mà không viêm; tuy nhiên, các nghiên cứu phân tích phiên mã trên toàn bộ bộ gen luôn chỉ ra sự hiện diện của các tín hiệu viêm cytokin, chemokin trong bối cảnh DKD. Phản ứng viêm có thể được gây ra bởi nhiều cơ chế, bao gồm chết tế bào do tăng đường huyết, kích hoạt dòng đại thực bào và các tế bào miễn dịch khác.

Sự biểu hiện gia tăng của các cytokine đã được ghi nhận ở DKD, bao gồm CCL5 / RANTES, IL-6, TNF-α và CCL2 / MCP-1. NFB và con đường JAK / STAT dường như là các chất điều hòa phiên mã quan trọng cho việc sản xuất cytokine; và sự kích hoạt rõ rệt của các con đường này đã được quan sát thấy ở thận từ mô hình bệnh DKD ở người và chuột. Kích hoạt NFB liên tục và quá mức có khả năng bị làm trầm trọng thêm bởi những thay đổi biểu sinh. Vai trò quan trọng của CCL2 / MCP-1 được nhấn mạnh bằng một nghiên cứu chứng minh rằng việc xóa hoặc ức chế khả năng di truyền MCP-1 sẽ chống lại sự phát triển của DKD trong các mô hình động vật TD1 và TD2. Thật vậy, một thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra hiệu quả của thuốc ức chế MCP-1 ở bệnh nhân mắc DKD tiến triển đã, đang được tiến hành, hiện chưa có kết quả. Tín hiệu TNF-α cũng đã nhận được sự chú ý đáng kể vì việc kích hoạt hoặc ức chế con đường này dự đoán DKD sẽ tiến triển/chậm tiến triển trong một quần thể bệnh nhân lớn. Tóm lại, rõ ràng DKD có liên quan đến sự biểu hiện gia tăng và liên tục của các gen và con đường liên quan đến viêm. Các nghiên cứu trong tương lai nên xác định nguyên nhân của môi trường tiền viêm này và sự đóng góp của các con đường này cho sự phát triển của DKD.

Doctor SAMAN

Bác sỹ Hoàng Sầm